MAPK Pathway Mutations Emerge in Mutant IDH1 Inhibitor-Resistant Cholangiocarcinoma and Attenuate the IFN Response.

突变型IDH1（mIDH1）定义了肝内胆管癌（ICC）的一种可治疗亚型，mIDH1抑制剂ivosidenib已被批准用于晚期疾病。尽管部分患者疾病稳定时间较长，但最终进展的分子基础尚不明确。本研究旨在通过分子分析阐明mIDH1抑制剂治疗后胆管癌进展的分子机制。

我们对参与ClarIDHy III期临床试验的mIDH1肝内胆管癌患者，收集了治疗基线和疾病进展后的配对循环肿瘤DNA（ctDNA）样本进行分子分析。研究纳入了18例接受ivosidenib治疗超过6个月的患者进行纵向ctDNA分析，并对81例患者的基线ctDNA进行了分析。同时，进行了功能学研究以表征候选耐药机制。

对18例患者的纵向ctDNA分析显示，在多个病例中出现了新的基因组改变。其中5例患者发现了MAPK通路基因（KRAS, NRAS, MAP2K1, NF1）的获得性突变，部分伴有并发改变和/或高变异等位基因频率（VAF）。其他候选耐药事件包括在同一患者中检测到的继发性IDH1突变和热点IDH2突变，但VAF较低。功能研究表明，IDH突变导致2-羟基戊二酸持续产生和ivosidenib耐药，而MAPK激活则减弱了ivosidenib联合IFNγ诱导的基因表达。基线ctDNA分析显示，ARID1A突变和高mIDH1 VAF与临床获益降低相关。

MAPK通路改变是肝内胆管癌对mIDH1抑制剂产生耐药的常见机制，而新出现的IDH1/IDH2突变则不常见。功能数据表明，MAPK介导的耐药可能涉及IFN信号传导受损。这些结果支持采用MAPK靶向联合治疗策略，并强调了ctDNA分析在识别mIDH1驱动的肝内胆管癌预测和耐药生物标志物方面的价值。