First-in-human phase 1 study of RO7119929, an oral TLR7 agonist prodrug, in patients with advanced primary or metastatic liver cancers.

口服TLR7激动剂前药RO7119929主要在肝脏中转化为活性药物，有望重塑局部免疫微环境。本研究旨在探索RO7119929在肝癌患者中的安全性、药代动力学（PK）、初步抗肿瘤活性并获得其作用机制的证据。临床前研究已在小鼠肝肿瘤模型和食蟹猴肝组织中证实了其抗肿瘤活性和促炎作用机制。

这项首次人体、开放标签、剂量递增和扩展研究纳入了组织学确诊的晚期原发性肝癌或以肝脏受累为主的实体瘤患者。患者每周接受RO7119929治疗，每3周为一个周期，采用固定剂量（FD）或逐步递增剂量（SUD）方案。共有54名患者入组，其中5个FD剂量递增队列27名患者，1个FD剂量扩展队列18名患者，以及2个SUD剂量递增队列9名患者。入组患者中最常见的原发肿瘤类型是肝细胞癌（HCC），占31%。

PK数据显示RO7119929能快速转化为活性TLR7激动剂。所有治疗患者中有50例（91%）观察到治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的是细胞因子释放综合征（CRS），发生率为81%（48例）。CRS被确定为剂量限制性安全风险，其发生率和严重程度呈剂量依赖性，FD组有6例（13%）患者出现3级CRS，而SUD组在相似目标剂量水平下未报告3级CRS。FD和SUD治疗均观察到TLR7相关的瞬时、剂量依赖性基因表达和细胞因子诱导，这与髓系细胞重编程引起的肿瘤微环境局部炎症相符。在17例肝细胞癌患者中，观察到1例持久完全缓解，10例（59%）患者病情稳定。

RO7119929作为单药的临床活性有限，但SUD方案似乎能降低CRS风险，同时保持与作用机制相关的药效学效应。为了充分发挥RO7119929的促炎潜力并进一步提高抗肿瘤活性，可能需要将其与免疫检查点抑制剂进行联合治疗。